Ứng dụng tế bào gốc trong điều trị bảo tồn hoại tử vô mạch chỏm xương đùi

Hoại tử vô mạch chỏm xương đùi xảy ra phổ biến ở độ tuổi trung niên và ngày càng có xu hướng trẻ hóa. Nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời, bệnh sẽ tiến triển dẫn đến sụp đổ chỏm xương đùi, buộc phải thay khớp háng nhân tạo. Trong bối cảnh đó, liệu pháp tế bào gốc trong điều trị bảo tồn hoại tử vô mạch chỏm xương đùi – đặc biệt là tế bào gốc trung mô (MSC), kết hợp với phẫu thuật khoan giảm áp đang mở ra một hướng tiếp cận điều trị mới, giúp nhiều bệnh nhân phục hồi. Vậy phương pháp điều trị này được thực hiện như thế nào? Các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng của liệu pháp này ra sao? Hãy cùng Mescells tìm hiểu qua bài viết sau đây.

Tổng quan về bệnh hoại tử vô mạch chỏm xương đùi

1.1. Hoại tử vô mạch chỏm xương đùi là bệnh gì?

Hoại tử vô mạch chỏm xương đùi (ONFH), hay còn gọi là hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi, là bệnh có tổn thương hoại tử tế bào xương và tủy xương do thiếu máu nuôi phần trên chỏm xương đùi. Ban đầu, khu vực hoại tử tạo ra các vùng thưa xương, các ổ khuyết xương, về sau dẫn đến gãy xương dưới sụn, cuối cùng gây xẹp chỏm xương đùi, thoái hóa thứ phát và mất chức năng của khớp háng, dẫn đến tàn phế.

Hoại tử chỏm xương đùi tự phát thường gặp nhất ở độ tuổi trung niên; nam nhiều hơn nữ. Bệnh có các triệu chứng như: đau tại vùng bẹn, đau tăng khi đi lại; đau xuyên ra hông, xuống đùi, xuống gối; đi tập tễnh…

Hoại tử vô mạch chỏm xương đùi hình thành do thiếu máu nuôi phần trên chỏm xương đùi

1.2. Nguyên nhân gây bệnh hoại tử vô mạch chỏm xương đùi

• Sử dụng corticosteroid kéo dài: Là nguyên nhân hàng đầu gây hoại tử không do chấn thương, đặc biệt phổ biến ở bệnh nhân dùng steroid điều trị bệnh tự miễn, ghép tạng hoặc sau COVID-19. Corticosteroid làm tăng áp lực trong xương và gây xơ vữa mạch nuôi chỏm.
• Lạm dụng rượu bia: Rượu làm tăng nồng độ lipid máu, gây tắc mạch nhỏ nuôi chỏm xương đùi.
• Sử dụng thuốc lá thường xuyên: Khói thuốc lá sinh ra lượng lớn chất oxy hóa làm tổn thương nội mạc mạch máu. Nicotine kích thích co mạch và đẩy nhanh quá trình hình thành huyết khối (cục máu đông), làm tắc nghẽn các mạch máu cực nhỏ nuôi chỏm xương đùi.
• Chấn thương (gãy cổ xương đùi, trật khớp háng): Gián đoạn trực tiếp mạch máu nuôi chỏm dẫn tới hoại tử xương.
• Bệnh hồng cầu hình liềm, bệnh Gaucher, tắc mạch do khí: Gây tắc vi mạch nuôi xương.
• Từng xạ trị vùng chậu: Quá trình xạ trị tiêu diệt các tế bào tạo xương và mạch máu nuôi dưỡng, gây tổn thương nội mô, khiến vùng chỏm xương đùi bị thiếu máu cục bộ, teo nhỏ và suy yếu dần, cuối cùng dẫn đến tình trạng xẹp, hoại tử xương.
• Yếu tố khác: Bệnh lý tự miễn (như lupus ban đỏ) và các bệnh mạn tính như cao huyết áp, đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid… làm tăng nguy cơ hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi chủ yếu do làm tổn thương, tắc nghẽn hệ thống mạch máu nuôi dưỡng hoặc do tác dụng phụ của thuốc điều trị.

1.3. Các phương pháp điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi hiện nay

Điều trị nội khoa áp dụng cho các trường hợp chưa có triệu chứng lâm sàng, tổn thương xương nhỏ (tốt nhất dưới 15%) hoặc bệnh nhân không thể phẫu thuật, bao gồm: loại bỏ sớm các yếu tố nguy cơ như lạm dụng corticosteroid, rượu bia; dùng thuốc bisphosphonates (uống hàng tuần, hàng tháng, hoặc truyền tĩnh mạch mỗi năm một lần nếu kèm loãng xương); vật lý trị liệu bằng trường điện từ và sóng âm; tiêm collagen tại chỗ.

Phẫu thuật được cân nhắc khi điều trị nội khoa không hiệu quả. Tùy thuộc mức độ hoại tử, bác sĩ sẽ chỉ định:

• Phẫu thuật khoan giảm áp chỏm xương đùi với trường hợp tổn thương ở độ I và độ II chưa có hiện tượng xẹp chỏm. Phương pháp này giúp giảm áp lực trong xương, cải thiện lưu thông máu và kích thích hình thành mạch máu mới.
• Phẫu thuật khoan giảm áp kết hợp với ghép xương bằng mảnh xương tự do nhằm lấp đầy vùng khuyết xương hoặc ghép mảnh xương có cuống mạch giúp tái tạo cấu trúc xương, cải thiện nguồn cấp máu cho chỏm xương. Phương pháp này thường được chỉ định với tổn thương hoại tử chỏm xương đùi độ III.
• Chỉ định thay khớp háng bán phần hoặc toàn phần với tổn thương hoại tử từ độ IV trở lên, bệnh nhân đau nhiều, chỏm xương đã xẹp, biến dạng hoặc xuất hiện thoái hóa khớp háng nặng và các biện pháp bảo tồn không còn hiệu quả. Thay khớp háng có hiệu quả giảm đau rõ rệt, phục hồi chức năng tối đa và cải thiện chất lượng sống cho người bệnh.

Các phương pháp này giúp giảm đau nhưng không thể ngăn chặn tiến triển của bệnh. Sau điều trị khoan giảm áp, vẫn có tới 20-40% trường hợp bệnh nhân tiến triển xấu, sụp lún chỏm xương đùi và phải thay khớp háng toàn phần. Trong khi đó, tế bào gốc trung mô (MSCs) có khả năng tăng sinh mạch máu mới, điều hòa miễn dịch, kích thích tế bào tạo xương và cải thiện chức năng khớp háng, giảm tối đa nguy cơ xẹp chỏm xương đùi. Khi kết hợp khoan giảm áp cùng tế bào gốc trung mô sẽ mang đến giải pháp điều trị bảo tồn bền vững, có cơ hội giải trừ phẫu thuật và giữ gìn cấu trúc khớp tự nhiên cho người bệnh.

Phẫu thuật thay khớp háng có thể được áp dụng cho trường hợp hoại tử vô mạch chỏm xương đùi độ IV 

2. Ứng dụng tế bào gốc trong điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi

2.1. Giai đoạn phù hợp để điều trị tế bào gốc

Liệu pháp tế bào gốc – đặc biệt khi kết hợp với khoan giảm áp – cho hiệu quả tốt nhất ở giai đoạn I và II, và còn có thể áp dụng ở giai đoạn III sớm (IIIA) khi vùng sụp đổ còn nhỏ. Tổng quan PLOS One phân tích các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên từ 2013-2023 xác nhận: can thiệp ở giai đoạn sớm trước khi sụp đổ chỏm cho hiệu quả ngăn ngừa bệnh tiến triển và giảm tỷ lệ phải thay khớp vượt trội (theo Robin Novriansyah, 2025):

• Giai đoạn I-II: Chỏm xương đùi còn hình cầu, chưa sụp đổ, tạo điều kiện cho tế bào gốc trung mô (MSCs) bám vào, thúc đẩy tái tạo xương và hình thành mạch máu mới. Đây cũng là thời điểm điều trị bằng tế bào gốc có tỷ lệ thành công cao nhất.
• Giai đoạn IIIA: Chỏm xương đùi mới bắt đầu sụp đổ, vùng tổn thương <30% diện tích chỏm. Vẫn có cơ hội áp dụng tế bào gốc nhưng hiệu quả giảm dần.
• Giai đoạn IIIB trở lên: Chỏm xương đùi sụp đổ nặng, đã xuất hiện thoái hóa khớp. Giai đoạn này không còn phù hợp với điều trị bảo tồn; bệnh nhân cần thay khớp háng.

2.2. Loại tế bào gốc được sử dụng

Tế bào gốc trung mô (MSCs) là loại được nghiên cứu và ứng dụng nhiều nhất trong điều trị hoại tử chỏm xương đùi. Các nguồn MSC chính được sử dụng bao gồm:

Tế bào gốc trung mô từ tủy xương (BM-MSC/BMAC): Tủy xương là nguồn tế bào gốc được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi. Trong môi trường thích hợp, tế bào gốc trung mô từ tủy xương có thể biệt hóa thành các tế bào hệ thống cơ xương, chẳng hạn như xương bè, sụn khớp, gân, v.v… Các ứng dụng lâm sàng của tế bào gốc trung mô từ tủy xương chủ yếu bao gồm ba dạng: dịch tủy xương cô đặc (BMC), tế bào nuôi cấy và dịch hút tủy xương, trong đó dạng được sử dụng nhiều nhất là BMC (theo Yingxing Xu, 2020).

Tế bào gốc trung mô ngoại vi (PBMSCs): So với tế bào gốc trung mô từ tủy xương, tế bào gốc trung mô ngoại vi có nhiều ưu điểm hơn, chẳng hạn như dễ tiếp cận, tiết kiệm chi phí hơn và nguy cơ nhiễm bẩn từ tế bào khối u thấp hơn. Các nghiên cứu của Song và cộng sự trên mô hình thỏ được gây hoại tử bằng nitơ lỏng đã cho thấy việc cấy ghép tế bào gốc trung mô ngoại vi giúp cải thiện tình trạng hoại tử đầu xương đùi do thiếu máu cục bộ, thông qua cơ chế thúc đẩy hình thành xương mới (theo H.-J. Song, 2011).

Tế bào gốc trung mô từ dây rốn (UC-MSC): Tế bào gốc trung mô từ dây rốn có đặc tính tế bào gốc rõ rệt và khả năng gây miễn dịch thấp. Nhờ sở hữu các ưu điểm như trẻ hơn, dễ phân lập và mở rộng trong ống nghiệm hơn, phù hợp với điều trị đồng loài, đồng thời có tiềm năng đáng kể trong việc thúc đẩy tái tạo mô.

Tế bào gốc trung mô từ mô mỡ (ADSC): Mô mỡ là một nguồn tế bào gốc đáng tin cậy khác để điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi. Tế bào gốc trung mô từ mô mỡ có một số ưu điểm như dễ tiếp cận, năng suất cao hơn và tiềm năng biệt hóa tương tự như tế bào gốc trung mô từ tủy xương. Pak và cộng sự đã tiêm các phân đoạn mạch máu mô mỡ tự thân (SVF) qua da vào khớp hông, giúp cải thiện các triệu chứng của bệnh nhân và thúc đẩy quá trình tái tạo xương ở vùng bị hoại tử xương (theo Jaewoo Pak, 2011).

Các loại tế bào gốc trong điều trị bảo tồn hoại tử vô mạch chỏm xương đùi

2.3. Cơ chế tác động của tế bào gốc trung mô trong điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi

Tế bào gốc trung mô không chỉ đơn giản là “lấp đầy” vùng xương chết. Chúng tác động thông qua nhiều cơ chế đồng thời:

• Biệt hóa thành tế bào xương: Tế bào gốc trung mô trực tiếp tạo ra tế bào xương mới, tái tạo cấu trúc xương bị chết trong vùng hoại tử. Tuy nhiên, cơ chế này ứng dụng trong in vivo còn khá hạn chế và gây tranh cãi.
• Cơ chế cận tiết: MSC tiết VEGF (kích thích tân mạch, tạo mạch máu mới nuôi xương tái sinh), BMP-2 và BMP-7 (kích thích tạo xương), bFGF (tăng sinh tế bào gốc tại chỗ) và các yếu tố chống viêm, từ đó tạo môi trường thuận lợi cho quá trình tái tạo xương.
• Ức chế chết tế bào xương: Tế bào gốc trung mô tiết các phân tử ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) của tế bào xương còn sống xung quanh vùng hoại tử, nhờ đó ngăn vùng chết lan rộng thêm.
• Điều hòa viêm: Viêm mạn tính trong xương hoại tử thúc đẩy tiến triển bệnh. Tế bào gốc trung mô tiết PGE2, IL-10 và TGF-β ức chế phản ứng viêm, giảm đau và tạo môi trường lý tưởng cho quá trình tái tạo.

2.4. Quy trình điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi bằng khoan giảm áp kết hợp tế bào gốc

Phẫu thuật khoan giảm áp (Core Decompression – CD) là nền tảng kỹ thuật của liệu pháp tế bào gốc trong điều trị bảo tồn hoại tử vô mạch chỏm xương đùi. Quy trình tổng thể thường gồm các bước sau:

Bước 1: Đánh giá và chuẩn bị (4-6 tuần trước phẫu thuật)

Thực hiện chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp X-quang để đánh giá vị trí tổn thương, kích thước vùng hoại tử nhằm chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh.

Bước 2: Thu hoạch tế bào gốc

Mẫu tủy xương (chủ yếu từ mào chậu dưới) hoặc mô mỡ được thu hoạch bằng kỹ thuật và dụng cụ chuyên biệt, sau đó được ly tâm để tách và cô đặc tế bào gốc trung mô. Phần dịch chiết có thể được sử dụng để tiêm tại chỗ hoặc gửi về phòng LAB GMP để nuôi cấy và tăng sinh số lượng (theo Murat Bozkurt, 2024).

Trường hợp sử dụng tế bào gốc trung mô từ mô dây rốn, mẫu mô được thu thập sau đó nuôi cấy tăng sinh trong phòng LAB GMP.

Khi các mẫu tế bào nuôi cấy đạt số lượng cần thiết, tiến hành đánh giá chất lượng mẫu với các tiêu chí: số lượng, tỷ lệ sống, marker CD73/CD90/CD105, tình trạng vô khuẩn.

Bước 3: Phẫu thuật khoan giảm áp và tiêm tế bào gốc

Dưới sự hướng dẫn của hình ảnh X-quang, bác sĩ phẫu thuật rạch một đường nhỏ (khoảng 1-2 cm) gần vị trí xương bị ảnh hưởng. Một dây dẫn nhỏ và một mũi khoan chuyên dụng (trephine) được sử dụng để khoan một kênh vào mô xương chết hoặc bị bệnh. Phần lõi xương này sẽ được loại bỏ.

Sau đó dung dịch chứa tế bào gốc trung mô (trong saline + albumin người 5%) được bơm trực tiếp qua đường khoan vào vùng hoại tử. Toàn bộ quá trình được thực hiện dưới hướng dẫn của hình ảnh X-quang.

Bước 4: Theo dõi và phục hồi

Bệnh nhân có thể đi lại với sự hỗ trợ của nạng hoặc khung tập đi từ 1-3 ngày sau phẫu thuật. Tránh chịu lực hoàn toàn lên chân phẫu thuật trong 6-8 tuần. Chụp MRI và X-quang định kỳ vào tháng thứ 3, 6, 12 và hàng năm để đánh giá tiến triển và hiệu quả tái tạo xương.

Phương pháp điều trị khoan giảm áp kết hợp tế bào gốc trong điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi

3. Các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng điều trị hoại tử chỏm vô mạch xương đùi bằng tế bào gốc trên thế giới và tại Việt Nam

Một tổng quan hệ thống của Li và cộng sự, công bố trên Journal of Orthopaedic Surgery and Research vào tháng 8/2023, đã đánh giá hiệu quả của liệu pháp tế bào gốc kết hợp khoan giảm áp trong điều trị hoại tử vô mạch chỏm xương đùi. Nghiên cứu tổng hợp dữ liệu từ 11 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) và 7 nghiên cứu hồi cứu, bao gồm 557 trường hợp điều trị bằng khoan giảm áp đơn thuần và 700 trường hợp điều trị bằng khoan giảm áp kết hợp tế bào gốc.

Kết quả cho thấy nhóm khoan giảm áp kết hợp tế bào gốc đạt điểm đánh giá chức năng khớp kháng Harris (Harris Hip Score – HHS) cao hơn rõ rệt so với nhóm chỉ khoan giảm áp đơn thuần. Đồng thời, nhóm điều trị bằng tế bào gốc có tốc độ tiến triển tổn thương trên hình ảnh X-quang chậm hơn và tỷ lệ phải thay khớp háng toàn phần thấp hơn. Đáng chú ý, không ghi nhận biến chứng nghiêm trọng liên quan đến liệu pháp tế bào gốc (theo Mengyuan Li, 2023).

Một phân tích toàn diện tổng hợp các nghiên cứu đến tháng 11/2024 (theo Saroj Kundan Bharti, 2025) đã phân tích 10 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 545 trường hợp, thời gian theo dõi trung bình 36 tháng, nhằm so sánh liệu pháp tế bào gốc với điều trị chuẩn trên bệnh nhân hoại tử vô mạch chỏm xương đùi. Kết quả cho thấy liệu pháp tế bào gốc làm giảm đáng kể tỷ lệ phải thay khớp háng và ngăn tiến triển bệnh. Trên cả ba thang điểm HHS, VAS, WOMAC đều ghi nhận cải thiện có ý nghĩa thống kê ở nhóm tế bào gốc so với nhóm đối chứng. Kết quả này được đánh giá theo phương pháp GRADE và được xác nhận là đủ tin cậy để hỗ trợ các khuyến nghị trong thực hành lâm sàng.

Ngày càng nhiều nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng điều trị hoại tử chỏm vô mạch xương đùi bằng tế bào gốc được tiến hành trên thế giới

Một thử nghiệm lâm sàng mở Phase I/II tại Tây Ban Nha đã theo dõi 8 bệnh nhân nam (tuổi trung bình 48,38 ± 7,38) mắc hoại tử vô mạch chỏm xương đùi  vô căn giai đoạn < IIC theo phân loại ARCO. Bệnh nhân được lấy 40 mL tủy xương tự thân trước điều trị 4 tuần, sau đó tiến hành nuôi cấy tế bào gốc trung mô theo chuẩn GMP và tiêm với liều 0,5-1×10⁶ tế bào/kg dưới hướng dẫn X-quang.

Kết quả cho thấy không ghi nhận tác dụng phụ nào liên quan đến việc tiêm tế bào. Sau điều trị, điểm đau theo thang đo trực quan (Visual Analog Scale – VAS) cải thiện rõ rệt; 50% bệnh nhân cải thiện về mặt lâm sàng và 12,5% bệnh nhân cải thiện trên hình ảnh X-quang vào cuối thời gian theo dõi. Không có bệnh nhân nào cần phẫu thuật thay khớp háng trong năm đầu tiên sau điều trị bằng MSC (theo Juan F Blanco, 2023).

Nghiên cứu mới nhất (theo Oğuzhan Şamil Erciyes, 2025) đánh giá 22 bệnh nhân được khoan giảm áp kết hợp tiêm dịch tủy xương cô đặc (BMAC), với thời gian theo dõi tối thiểu 12 tháng. Kết quả cho thấy điểm đánh giá chức năng khớp kháng Harris tăng trung bình 23 điểm (p<0,001), phản ánh sự cải thiện lâm sàng có ý nghĩa rõ nhất. Trên hình ảnh X-quang, 100% trường hợp tổn thương giai đoạn I giảm về giai đoạn 0 (p<0,001). Ở giai đoạn II, 83% bệnh nhân ổn định; chỉ 17% tiếp tục tiến triển. Nhóm nghiên cứu kết luận khoan giảm áp kết hợp BMAC có khả năng ngăn ngừa hiệu quả tiến triển bệnh ở giai đoạn sớm, bảo tồn toàn vẹn khớp háng và trì hoãn nhu cầu thay khớp háng toàn phần.

Ở Việt Nam, tại Hội nghị Khoa học lần thứ XIV do Hội Tế bào gốc Thành phố Hồ Chí Minh tổ chức vào ngày 6/12/2025, ThS. Nguyễn Hải Nam đã đại diện Hệ thống Y tế Chuyên sâu Y học Tái tạo và Trị liệu Tế bào Mescells báo cáo về chủ đề “Tế bào gốc trung mô trong điều trị bảo tồn hoại tử vô mạch ở đầu xương đùi”. Báo cáo cho biết với bệnh nhân hoại tử vô mạch chỏm xương đùi giai đoạn sớm (giai đoạn I và II), phác đồ điều trị kết hợp với tế bào gốc trung mô giúp giảm tỷ lệ hỏng khớp xuống dưới 10% và giảm gần 3 lần nguy cơ phải thay khớp so với điều trị cơ học đơn thuần, đồng thời duy trì cấu trúc chỏm xương đùi lâu dài.

Đại diện Mescells báo cáo về chủ đề “Tế bào gốc trung mô trong điều trị bảo tồn hoại tử vô mạch ở đầu xương đùi” tại Hội nghị khoa học Tế bào gốc lần thứ XIV

Nghiên cứu ứng dụng tế bào gốc trung mô từ tủy xương và mô mỡ đã được áp dụng điều trị cho các trường hợp hoại tử vô mạch chỏm xương đùi ở nhiều lứa tuổi khác nhau. Người bệnh đã có những cải thiện tích cực cả về cấu trúc xương đùi trên phim chụp MRI và biểu hiện trên lâm sàng, thành công phục hồi tầm vận động và bảo tồn xương đùi, tránh được chỉ định phẫu thuật cũng như các biến chứng nguy hiểm có thể xảy đến.

So sánh với khoan giảm áp giúp giảm đau hiệu quả nhưng vẫn có tới 20-40% trường hợp biến chứng sụp lún chỏm xương đùi, phải thay toàn bộ khớp háng, kết quả từ ứng dụng tế bào gốc trung mô cho thấy đây là bước tiến đáng kể so với tiêu chuẩn điều trị hiện tại.

Tế bào gốc trong điều trị bảo tồn hoại tử vô mạch chỏm xương đùi đang trở thành hướng tiếp cận được khoa học quốc tế công nhận ngày càng mạnh mẽ. Với sự tham gia tích cực của nhiều đơn vị, hệ thống y tế uy tín trong nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng tại Việt Nam, liệu pháp tế bào gốc trong điều trị hoại tử chỏm xương đùi đang từng bước được đưa vào thực tiễn điều trị, mang lại hy vọng cho những bệnh nhân muốn bảo tồn khớp háng của mình.

HỆ THỐNG Y TẾ CHUYÊN SÂU Y HỌC TÁI TẠO VÀ TRỊ LIỆU TẾ BÀO MESCELLS | MSC

• Hotline: 0866 022 097
• Địa chỉ: TT21, số 204 Nguyễn Tuân, phường Thanh Xuân, Hà Nội, Việt Nam.
• Fanpage: Viện Nghiên Cứu Ứng Dụng Công Nghệ Tế Bào Mescells

NGUỒN THAM KHẢO:

• Robin Novriansyah. 2025. “Assessing the latest advances in bone marrow stem cell therapy for Avascular Necrosis hip: A comprehensive systematic review, meta-analysis, and meta-regression of randomized controlled trial studies.” PLOS One. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0297319.
• Yingxing Xu. 2020. “Stem cell therapy for osteonecrosis of femoral head: Opportunities and challenges.” ScienceDirect. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320420300869.
• Mengyuan Li. 2023. “Stem cell therapy combined with core decompression versus core decompression alone in the treatment of avascular necrosis of the femoral head: a systematic review and meta-analysis.” PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10398910/.