Tế bào T gây độc: Đặc điểm cấu tạo và cơ chế hoạt động

Có hai loại tế bào lympho T là tế bào T hỗ trợ và tế bào T gây độc, còn được gọi là tế bào T CD4+ và CD8+. Trong đó, tế bào T gây độc tham gia trực tiếp vào việc tiêu diệt mầm bệnh nội bào và ngoại bào, cũng như loại bỏ các tế bào đột biến và ung thư. Ở bài viết này hãy cùng Mescells tìm hiểu rõ hơn về loại tế bào này và ứng dụng của chúng trong y học hiện đại.

1. Tế bào T gây độc là gì?

Tế bào T gây độc (hay tế bào T CD8+) là tế bào miễn dịch dòng lympho có nguồn gốc từ tủy xương, có khả năng tiêu diệt các tế bào trình diện kháng nguyên đặc hiệu. Khi được kích hoạt, chúng giải phóng các độc tố gây độc tế bào, bao gồm perforin và granzyme. Ngoài ra, tế bào T gây độc còn tiết ra các cytokine như IFN-γ và TNF-α giúp hoạt hóa những tế bào miễn dịch khác tăng cường khả năng đáp ứng miễn dịch.

Tế bào T gây độc đóng vai trò quan trọng đối với miễn dịch đáp ứng, giúp chống lại các tác nhân gây bệnh như tế bào nhiễm virus và tế bào ung thư.

Tế bào đuôi gai kích hoạt tế bào T gây độc tiêu diệt tế bào ung thư

2. Nguồn gốc và quá trình hình thành tế bào T gây độc

Tế bào lympho T có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo máu trong tủy xương và di chuyển đến tuyến ức để trưởng thành.

Trong quá trình trưởng thành, các tế bào T này phát triển cả thụ thể CD4 và CD8, được gọi là tế bào dương tính kép. Trong tuyến ức, các tế bào dương tính kép chưa trưởng thành được trình bày với nhiều kháng nguyên khác nhau, và một tập hợp con nhỏ (1-5%) liên kết với các kháng nguyên liên quan đến MHC loại 1 hoặc loại 2. Phần còn lại của các tế bào dương tính kép trải qua quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

Các tế bào T liên kết với các phân tử MHC loại 1 trở thành CD4-/CD8+ (tế bào T gây độc). Quá trình này được gọi là chọn lọc dương tính. Các tế bào T được chọn lọc dương tính sẽ đi vào tủy, nơi chúng trải qua quá trình chọn lọc âm tính. Quá trình này bao gồm việc loại bỏ các tế bào T có thụ thể liên kết mạnh với kháng nguyên tự thân hoặc protein MHC tự thân (tránh bệnh tự miễn dịch) (theo Preeti Rout, 2023).

Ngoài tủy xương, tế bào T gây độc còn phân bố ở nhiều loại mô, cơ quan trong cơ thể như máu ngoại vi, gan, phổi, lá lách và hạch bạch huyết.

Quá trình phát triển tế bào T từ tủy xương đến tuyến ức và hệ tuần hoàn ngoại vi

3. Phân loại tế bào T gây độc

3.1. Tế bào T CD8 + gây độc tế bào (tế bào Tc1)

Là các tế bào T CD8+ gây độc tế bào điển hình, tế bào Tc1 sản sinh ra perforin, granzyme B, IFN-γ và TNF-α, cho phép chúng loại bỏ các tế bào khối u và tế bào bị nhiễm bệnh. Quá trình hoạt hóa của tế bào Tc1 được thúc đẩy bởi IL-12, do các tế bào trình diện kháng nguyên sản sinh khi gặp tác nhân kích thích (có nguồn gốc từ mầm bệnh) tác động trưởng thành.

Sau khi loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh, các tế bào Tc1 hiệu quả có thể biệt hóa thành tế bào nhớ. Tế bào Tc1 nhớ giữ lại kiểu hình gây độc tế bào của tế bào Tc1 hiệu quả và dễ dàng sản xuất IFN-γ khi được kích hoạt lại.

3.2. Các phân nhóm tế bào T CD8 không phải tế bào Tc1

Một nhóm nhỏ tế bào T CD8 sản sinh cytokine Th2, được gọi là tế bào Tc2, đã được tìm thấy trong đường thở và mô nội biểu mô. Chúng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của các bệnh dị ứng và ung thư, có thể được biệt hóa trong điều kiện IL-4 và sản sinh IL-4, IL-5 và IL-13 thông qua GATA-3 và STAT6.

Tế bào Tc17 có thể được biệt hóa trong điều kiện IL-6 cộng với TGF-β thông qua RORγt và STAT3. Tế bào Tc17 kích thích sản xuất các peptide và chemokine kháng khuẩn, thu hút bạch cầu trung tính đến các vị trí nhiễm trùng hoặc viêm. Tuy nhiên, sự mất cân bằng hoặc dư thừa tế bào Tc17 có thể dẫn đến phát sinh các bệnh viêm tự miễn dịch, bao gồm nhưng không giới hạn ở bệnh Crohn và vảy nến.

Các phân nhóm của tế bào T gây độc

Tế bào Tc9 có liên quan đến một số rối loạn tự miễn và có tác dụng chống khối u, chúng có thể được biệt hóa trong điều kiện IL-4 cộng với TGF-β và sản sinh IL-9 thông qua IRF-4 và STAT6.

Tế bào Tc22, một nhóm nhỏ tế bào T CD8 ít được nghiên cứu hơn, được biết đến với khả năng sản xuất IL-22. Chúng có thể được biệt hóa trong điều kiện IL-6 cộng với TNF-ɑ và sản sinh IL-22 và TNF-ɑ thông qua AhR, STAT1, STAT3 và STAT5.

Tế bào T gây độc nang (Tfc) là một phân nhóm tế bào T CD8 mới được nghiên cứu gần đây. Chúng hỗ trợ các phản ứng miễn dịch dịch thể trong bệnh tự miễn và cũng được tìm thấy trong môi trường vi mô khối u. Quá trình biệt hóa của tế bào Tfc do các cytokine IL-6, IL-21, IL-23 và TGF-β kích thích.

Một phân nhóm nữa là các tế bào T điều hòa. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng miễn dịch và ngăn ngừa các rối loạn tự miễn. Chúng bị hạn chế bởi Qa-1 nhận biết peptide Qa-1 trên các phân tử MHC lớp I và ức chế các tế bào T biểu hiện Qa-1 bằng cách tiết ra perforin thông qua con đường tín hiệu Eomes (theo Choong-Hyun Koh, 2023).

4. Đặc điểm của tế bào T gây độc

Các thụ thể tế bào T (TCR) trên bề mặt tế bào và các hạt ly giải trong tế bào chất là hai thành phần quan trọng nhất của tế bào T gây độc. Các hạt ly giải là các lysosome được biến đổi chứa hai loại protein gây độc: protease serine (granzyme) và perforin. Các protein gây độc này được tiết ra khi tế bào T được hoạt hóa. Các thụ thể tế bào T là các cấu trúc polypeptide gắn màng được hình thành bởi các chuỗi alpha và beta liên kết với nhau bằng liên kết disulfide (theo Preeti Rout, 2023).

Đặc điểm của tế bào T gây độc

Tế bào T gây độc (CTL) biểu hiện đồng thụ thể glycoprotein CD8 trên bề mặt, liên kết với các phân tử MHC lớp I để nhận diện các tế bào bất thường của vật chủ. Chúng sử dụng thụ thể tế bào T (TCR) để phát hiện các kháng nguyên đặc hiệu được trình bày bởi các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc tế bào ác tính.

Granzyme B khởi phát quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) thông qua việc phân cắt và hoạt hóa các caspase. Chúng xâm nhập vào tế bào đích thông qua quá trình nội bào nhờ thụ thể. Perforin tạo điều kiện thuận lợi cho việc hấp thụ và giải phóng granzyme B vào bào tương của tế bào đích. Các granzyme và protein tế bào chất khác cũng có thể hoạt động để phá hủy tế bào đích.

5. Cơ chế hoạt động của tế bào T gây độc

5.1. Nhận diện

Các tế bào đuôi gai, đại thực bào (gọi là tế bào trình diện kháng nguyên) trình diện các mảnh vỡ, đoạn peptide có nguồn gốc từ các tế bào bất thường/mầm bệnh cho các phân tử MHC. Kháng nguyên trình diện trên phân tử MHC lớp I được tế bào T gây độc nhận diện và ghi nhớ, khi gặp các tế bào bất thường, tế bào T gây độc nhanh chóng thực hiện chức năng “giết” của mình. Cùng với quá trình trên, kháng nguyên được trình diện trên phân tử MHC lớp II hoạt hóa các tế bào T hỗ trợ tiết cytokine (interleukine-2) kích thích quá trình nhân lên mạnh mẽ của các tế bào T gây độc nhằm tăng cường đáp ứng miễn dịch.

5.2. Tiêu diệt

Tế bào T gây độc tiêu diệt tế bào đích là bằng cách giải phóng các hạt gây độc. Những hạt này được gửi đến tế bào đích và chứa hai protein là perforin và granzyme. Perforin có khả năng tạo ra các lỗ trên màng tế bào đích. Lỗ này sau đó được sử dụng làm điểm xâm nhập cho granzyme thực hiện phân cắt các protein bên trong tế bào. Sự kết hợp của perforin và granzyme cuối cùng dẫn đến sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) của tế bào đích.

Quá trình hoạt hóa và chức năng của tế bào T gây độc

Ngoài cơ chế apoptosis trực tiếp, tế bào T CD8+ có thể tiêu diệt tế bào đích một cách gián tiếp thông qua việc giải phóng các yếu tố cytokine như cytokine IFN-γ, TNF-α và TNF-β. IFN-γ – một chất ức chế sự nhân lên của virus, là chất cảm ứng quan trọng của quá trình biểu hiện MHC lớp I và hoạt hóa đại thực bào. TNF-α hoặc TNF-β có thể phối hợp với IFN-γ trong việc hoạt hóa đại thực bào và tiêu diệt một số tế bào đích thông qua tương tác với TNFR-I (theo Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 5th edition).

Ngoài hai cơ chế trên, tế bào T gây độc có thể thực hiện chức năng tiêu diệt tế bào đích thông qua liên kết thụ thể Fas với phối tử của Fas (FasL). Khi FasL và Fas liên kết, chúng gây ra phản ứng kéo các phân tử tín hiệu lại gần nhau. Những phân tử này cũng gây ra hiện tượng chết tế bào theo chương trình (apoptosis) bằng cách phá hủy các chức năng của tế bào.

6. Ứng dụng tế bào T gây độc trong y học hiện đại

Liệu pháp miễn dịch ung thư

• Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: Là các tác nhân ngăn chặn các thụ thể ức chế (như PD-1) trên tế bào T CD8+ để ngăn ngừa sự suy kiệt do khối u gây ra và tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại các khối u rắn.
• Liệu pháp tế bào tự thân (ACT) và CAR-T: Thiết kế hoặc nhân rộng tế bào T CD8+ để nhắm mục tiêu cụ thể vào các kháng nguyên khối u. ACT dựa trên tế bào T mô tả việc một số tế bào T được phân lập từ bệnh nhân mắc các loại ung thư khác nhau và được kích thích để biến đổi và tăng sinh ngoài cơ thể, trước khi các tế bào điều trị này có tính đặc hiệu đối với tế bào khối u được truyền trở lại cho bệnh nhân để cải thiện khả năng tiêu diệt khối u (theo Yanxia Chen, 2024).
• Khắc phục tình trạng kiệt sức: Các chiến lược nhằm đảo ngược trạng thái rối loạn chức năng của tế bào T (T_EXs) trong môi trường vi mô khối u (TME), bao gồm điều hòa chuyển hóa và các liệu pháp kết hợp (ví dụ: ICB + liệu pháp chuyển hóa).

Kiểm soát bệnh truyền nhiễm

Tế bào T CD8+ đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát HIV, viêm gan B (HBV) và viêm gan C (HCV) bằng cách tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh, thường được nghiên cứu để phát triển vắc-xin tạo ra đáp ứng CD8+ mạnh mẽ.

Điều trị nhiễm trùng huyết

Tái lập trình chuyển hóa và điều chỉnh con đường chết tế bào giúp khôi phục chức năng tế bào T CD8+, khắc phục suy giảm miễn dịch và giảm viêm toàn thân nghiêm trọng.

Điều hòa miễn dịch

Nghiên cứu về việc thao tác các phân nhóm CD8+, ví dụ điều chỉnh các tế bào CD8+ tự phản ứng, để đảo ngược các tình trạng như bệnh đái tháo đường type 1.

Ghép tạng

Theo dõi hoạt động của tế bào T CD8+ để kiểm soát tình trạng thải ghép.

Những ứng dụng tiềm năng của tế bào T gây độc khiến chúng trở thành một phần không thể thiếu trong nghiên cứu y sinh học và được xem là chìa khóa để chống lại ung thư, bệnh truyền nhiễm cũng như nhiều loại bệnh lý nguy hiểm khác. Hiểu rõ cơ chế hoạt động của loại tế bào này giúp chúng ta phát triển các mô hình điều trị hiện đại, hứa hẹn nhiều thành tựu mới trong liệu pháp tế bào, miễn dịch và ung thư.